Часть 2

Фармакология
Скачать Часть 2 (1274kb.)
Часть 2
Страница 2/13
пред. страница | след. страница

Глава 18. Диуретики


Диуретики (мочегонные средства ) применяют в основном:

1) для уменьшения отеков (при сердечной недостаточности, заболеваниях почек),

2) для снижения артериального давления при артериальной гипертензии,

3) для выведения токсичных веществ из организма при отравлениях.

Отеки могут развиваться при сердечной недостаточности, заболеваниях почек и ряде других патологических состояний. В большинстве случаев отеки связаны с задержкой в организме натрия. Ионы Na+ осмотически высокоактивны; осмотическое давление в межклеточной жидкости определяется в основном содержанием ионов Na+. Поэтому для уменьшения отеков надо прежде всего выводить из организма избыток Na+. Именно так и действуют диуретики, применяемые при отеках.

Артериальная гипертензия также может быть связана с задержкой в организме натрия. При повышении содержания ионов Na+ в гладких мышцах сосудов нарушается функцияNa+/Са2+-обменника (вход 3 Na+ и выход 1 Са2+): ионы Na+ не входят в клетку, а ионы Са2+ не выходят из клеток. Содержание Са2+ в гладких мышцах сосудов повышается; комплекс Са2+-кальмодулин стимулирует киназу легких цепей миозина; фосфорилированные легкие цепи миозина взаимодействуют с актином; гладкие мышцы сосудов сокращаются; сосуды суживаются. Это ведет к повышению артериального давления. Диуретики, применяемые в качестве антигипертензивных средств, выводят из организма избыток Na+; содержание Na+ в гладких мышцах сосудов снижается. Это ведет к расширению сосудов и снижению артериального давления.

При отравлении токсичными веществами, которые выводятся почками хотя бы частично в неизмененном виде, для ускоренного удаления этих веществ из организма применяют метод форсированного диуреза. Внутривенно вводят 1-2 л изотонического раствора («водная нагрузка»), а затем назначают высокоэффективный диуретик. Измеряют диурез и продолжают введение изотонического раствора с той же скоростью, с которой жидкость удаляется из организма. Вместе с жидкостью из организма выводится токсичное вещество. В этом случае используют способность диуретиков выводить из организма воду.

Таким образом, в медицинской практике используют в основном способность диуретиков выводить из организма Na+ и воду.

Диуретики увеличивают выведение Na+ и воды за счет нарушения их обратного всасывания (реабсорбции) в почечных канальцах. Большинство диуретиков первично нарушает реабсорбцию ионов Na+ и вторично - реабсорбцию воды. Осмотические диуретики первично нарушают реабсорбцию воды и вторично - реабсорбцию ионов Na+.

Основной структурной единицей почек является нефрон (рис. 46). Через межклеточные промежутки эндотелия капилляров клубочков происходит фильтрация плазмы крови. Фильтрат поступает в канальцы нефрона, где 99% фильтрата подвергается обратному всасыванию (реабсорбции).

Для того, чтобы увеличить выведение из организма Na+ и воды, наиболее целесообразно уменьшить их реабсорбцию.


В проксимальных канальцах реабсорбируются ионы Na+, СI- и связанная с ними вода; осмотическое давление фильтрата остается таким же, как осмотическое давление плазмы крови. В нисходящей части петли Генле реабсорбируется только вода; осмотическое давление фильтрата повышается. В толстом сегменте восходящей части петли Генле происходит совместная реабсорбция (ко-транспорт) Na+, K+, 2СI-, а также Са2+ и Mg2+; вода в этом отделе не реабсорбируется и осмотическое давление фильтрата снижается.

В начальном отделе дистальных канальцев реабсорбируются Na+ и С1-; вода не реабсорбируется, происходит еще большее разведение фильтрата (поэтому этот отдел называют «разводящим сегментом»).

В конечном отделе дистальных канальцев и корковом отделе собирательных трубок реабсорбция Na+ сопряжена с секрецией (выделением в просвет канальцев) ионов К+. Чем больше реабсорбируются ионы Na+, тем больше выделяется К+ (рис. 47). Этот процесс стимулирует гормон коры надпочечников — альдостерон.

В эпителии клеток дистального отдела дистальных канальцев базо-латеральная мембрана непроницаема для ионов Na+ и ее мембранный потенциал равен примерно -75 мВ. Апикальная мембрана (обращена в просвет канальцев) проницаема для ионов Na+; ионы Na+ поступают в клетки эпителия и потенциал апикальной мембраны снижается примерно до -60 мВ. Из клетки ионы Na+ удаляются Na+, К+-АТФазой базолатералъной мембраны.

Концентрация ионов К+ в клетке значительно выше, чем во внеклеточном пространстве. Ионы К+ выделяются (секретируются) через апикальную мембрану в просвет канальцев по трансэпителиальному потенциалу (разница между потенциалами базолатеральной и апикальной мембран). Чем больше реабсорбируется Na+, тем меньше потенциал апикальной мембраны, тем выше трансэпителиальный потенциал, тем больше секреция К+. Таким же образом в дистальных канальцах увеличивается секреция Mg2+.

В собирательных трубках под влиянием гормона задней доли гипофиза - вазопрессина (антидиуретический гормон) реабсорбирует-ся вода. При действии антидиуретического гормона увеличивается количество водных каналов (аквапорины) в апикальной мембране клеток эпителия собирательных трубок и вода переходит в окружающую ткань, так как осмотическое давление межклеточной жидкости в окружающей ткани значительно выше, чем осмотическое давление в просвете собирательных трубок (за счет реабсорбции ионов в восходящей части петли Генле).

В проксимальных канальцах реабсорбируется примерно 65% Na+ фильтрата, в восходящей части петли Генле - 20%, в начале дистальных канальцев - 10%, в конечной части дистальных канальцев и в корковом отделе собирательных трубок - 5% Na+ фильтрата.

По натрийуретическому эффекту диуретики делят на: высокоэффективные (выводят более 15% Na+ фильтрата), средней эффективности (выводят 5—10% Na+ фильтрата), малоэффективные (выводят менее 5% Na+ фильтрата).

Наиболее эффективно выводят из организма ионы Na+ диуретики, которые нарушают реабсорбцию Na+ в восходящей части петли Генле («петлевые диуретики»). Диуретики, действующие в начале дистальных канальцев, являются препаратами средней эффективности. Препараты, которые действуют в конечной части дистальных канальцев, - слабые диуретики.


18.1. Средства, нарушающие функцию эпителия почечных канальцев

Препараты этой группы угнетают транспортные системы эпителия почечных канальцев, нарушают реабсорбцию ионов Na+ и других ионов, и таким образом способствуют их выведению из организма. Вместе с ионами выводится вода.

Производные бензотиадиазина (тиазиды) и тиазидоподобные диуретики нарушают реабсорбцию ионов Na+ и СI- в начальном отделе дистальных канальцев («разводящий сегмент»). В связи с выведением NaCl- такие вещества называют салуретиками (от англ. sal — соль).

При нарушении реабсорбции Na+ в начале дистальных канальцев больше Na+ поступает в конечный отдел дистальных канальцев, где происходит обмен Na+ на К+ и Mg2+ (увеличиваются реаб-сорбция Na+ и секреция К+ и Mg2+ ). Ионы К+ и Mg2+ выводятся. Вместе с ионами Na+ , СI-, К+, Mg2+ выводится вода.

Увеличивается реабсорбция ионов Са2+ (механизм недостаточно ясен) и поэтому снижается содержание ионов Са2+ в фильтрате; уменьшается выведение Са2+.

Задерживается также выведение мочевой кислоты. Тиазиды и тиазидоподобные диуретики, как и мочевая кислота, путем активного транспорта секретируются в проксимальных канальцах с помощью одних и тех же транспортных систем. При секреции диуретиков секреция мочевой кислоты уменьшается; увеличивается концентрация мочевой кислоты в крови (гиперурикемия); это может приводить к обострению подагры.

Гидрохлоротиазид (дихлотиазид, гипотиазид ) — диуретик средней эффективности. Назначают внутрь; длительность действия 8-12 ч.

Применяют гидрохлоротиазид для уменьшения отеков при сердечной недостаточности, заболеваниях почек. В этих случаях гидрохлоротиазид назначают по 0,025—0,05 г 2 раза в сутки.

Гидрохлоротиазид (гипотиазид) особенно часто применяют в качестве антигипертензивного средства. Гидрохлоротиазид способствует выведению избыточных количеств Na+ и поэтому снижает повышенное артериальное давление и усиливает действие других антигипер-тензивных средств. В этом случае препарат назначают по 0,025 г 1 раз в сутки. При более высоких дозах увеличивается диуретический, но не антигипертензивный эффект.

Кроме того, гидрохлоротиазид применяют при несахарном диабете (уменьшает диурез; механизм неясен ) и при уролитиазе (мочекаменная болезнь) — гидрохлоротиазид снижает содержание Са2+ в почечном фильтрате и таким образом препятствует образованию нерастворимых кальциевых солей.

Побочные эффекты гидрохлоротиазида:

сонливость, головная боль, слабость;

сухость во рту, жажда, тошнота, рвота, диарея;

нарушение ионного баланса - гипокалиемия (аритмии, мышечная слабость), гипомагниемия (аритмии, спазмы скелетных мышц), гиперкальциемия, гипохлоремический алкалоз;

гиперурикемия (возможно обострение подагры);

гипергликемия;

повышение уровня ЛПНП в плазме крови;

нейтропения;

снижение сексуальной активности у мужчин;

аллергические реакции.

Циклометиазид в 50 раз активнее гидрохлоротиазида, т.е. применяется в дозах, которые в 50 раз меньше, чем дозы гидрохлоротиазида (0,5 мг для циклометиазида и 25 мг для гидрохлоротиазида). Эффективность препаратов примерно одинакова.

Бендрофлуметиазид несколько эффективнее циклометиазида; действует 12 ч.

Метиклотиазид действует 24 ч.

Клопамид (бринальдикс) и метолазон действуют 12—24 ч, хлорта-лидон (оксодолин, гигротон ) — до 3 сут.

Индапамид (арифон) отличается от других диуретиков тем, что, помимо диуретического действия, непосредственно расширяет кровеносные сосуды, снижает общее периферическое сопротивление сосудов и артериальное давление. Назначают при гипертонической болезни внутрь 1 раз в сутки

«Петлевые диуретики» превосходят по эффективности тиазиды и тиазидоподобные соединения. Действуют в толстом сегменте восходящей части петли Генле, нарушая совместную реабсорбцию (ко-транспорт) Na+, K+, 2СI-, а также реабсорбцию Са2+ и Mg2+. Указанные ионы вместе с водой выводятся из организма. Выведение мочевой кислоты задерживается.

Снижение реабсорбции ионов в толстом сегменте петли Генле уменьшает осмотическое давление в межклеточной жидкости окружающей ткани. В связи с этим уменьшается реабсорбция воды в собирательных трубках. Это также обеспечивает высокую диуретическую эффективность петлевых диуретиков.

Фуросемид (лазикс) — один из наиболее эффективных диуретиков и натри йуретиков быстрого и короткого действия. Выводит около 20% Na+ фильтрата. При приеме внутрь действует примерно через 30 мин в течение 4—6 ч. При внутривенном введении действие начинается через 10 мин и продолжается 2—3 ч.

Показания к применению:

1) острый отек легких при левожелудочковой недостаточности (внутривенное введение);

2) периферические отеки, связанные с сердечной недостаточностью, заболеваниями почек; при резистентных отеках фуросемид сочетают с тиазидами (разная локализация действия);

3) артериальная гипертензия;

4) для выведения токсичных веществ из организма (метод форсированного диуреза).

Побочные эффекты фуросемида: учащенное мочеиспускание, слабость, головокружение, сухость во рту, тошнота, гипокалиемия (меньше, чем при применении тиазидов), гипомагниемия, гипокальциемия, гиперкальциурия (противопоказан при уролитиазе), гиперурикемия, гипергликемия, снижение слуха (изменяет ионный состав эндолим-фы), парестезии, фотосенсибилизация кожи, кожные высыпания.

Буметанид сходен по действию с фуросемидом. Более активен (назначается в меньших дозах).

Торасемид назначают внутрь и внутривенно. Длительность действия 12—24 ч.

Этакриновая кислота (урегит) сходна с фуросемидом по действию и эффективности. Действует несколько продолжительнее (при приеме внутрь 6—8 ч). В большей степени нарушает слух; обладает раздражающими свойствами.


18.2. Калийсберегающие диуретики

Препараты этой группы - амилорид, триамтерен, спиронолактон действуют в конечной части дистальных канальцев и в корковом отделе собирательных трубок. Нарушают реабсорбцию ионов Na+; амилорид и триамтерен действуют непосредственно на натриевые каналы; спиронолактон блокирует альдостероновые рецепторы и таким образом нарушает действие альдостерона. При этом нарушается реабсорбция Na+ в этом отделе канальцев и уменьшается секреция ионов К+ и Mg2+.

Таким образом, препараты этой группы увеличивают выведение из организма Na+ и задерживают выведение К+ и Mg2+.

Амилорид и триамтерен — слабые диуретики; назначают внутрь; амилорид действует 24 ч, триамтерен 12 ч. Применяют в комбинациях с диуретиками, которые способствуют выведению К+ и Mg2+ из организма (тиазиды, тиазидоподобные диуретики, петлевые диуретики).

Побочные эффекты: тошнота, головная боль, гиперкалиемия, гипермагниемия, брадикардия, парестезии, судороги ног.

Спиронолактон (верошпирон, альдактон) препятствует действию альдостерона и таким образом увеличивает выведение Na+ и задерживает выведение К+; уменьшается также экскреция Mg2+.

Спиронолактон - диуретик умеренной эффективности. Величина диуретического эффекта повышается при повышении уровня альдостерона. В организме спиронолактон превращается в активный метаболит канренон, t1/2 которого 18—24 ч. Диуретический эффект спиронолактона развивается в течение 2—3 дней и сохраняется 2—3 дня после прекращения лечения.

Показания к применению: первичный гиперальдостеронизм, отеки, артериальная гипертензия, застойная сердечная недостаточность, а также в качестве корректора диуретиков, которые вызывают гипокалиемию и гипомагниемию.

Побочные эффекты спиронолактона: тошнота, рвота, диарея, головная боль, гиперкалиемия, спазмы скелетных мышц, гирсутизм, импотенция, гинекомастия, нарушения менструального цикла, кожные сыпи.


18.3. Осмотические диуретики

Маннитол — соединение, которое почти не проникает через биологические мембраны. Вводится внутривенно в виде инфузии 10—20% раствора. Повышает осмотическое давление плазмы крови, в связи с чем происходит дегидратация тканей мозга, глаз (маннитол не проникает через гематоэнцефалический и гематоофтальмический барьеры). Таким образом, маннитол оказывает дегидратирующее действие. Маннитол снижает внутричерепное давление и внутриглазное давление через 15 мин от начала инфузии; эффект сохраняется 3—6 ч после окончания инфузии.

При проникновении в межклеточное пространство маннитол может вызывать дегидратацию клеток (не проникает внутрь клеток) и увеличение объема межклеточной жидкости. Поэтому введение ман-нитола может усугубить отек легких при левожелудочковой сердечной недостаточности.

В связи с повышением осмотического давления при действии ман-нитола увеличиваются объем плазмы крови и нагрузка на сердце (не рекомендуют при сердечной недостаточности).

Маннитол — высокоэффективный диуретик. Не метаболизируется в организме и путем фильтрации выделяется в почечные канальцы. Так как маннитол в почечных канальцах не реабсорбируется, в канальцах повышается осмотическое давление. Это препятствует ре-абсорбции воды в проксимальных канальцах, нисходящей части петли Генле, собирательных трубках.

Из-за нарушения реабсорбции воды происходит разведение фильтрата, снижается концентрация в фильтрате ионов Na+ , СI и поэтому нарушается их реабсорбция.

Таким образом, маннитол первично нарушает реабсорбцию воды и вторично — реабсорбцию ионов Na+ и С1-. Маннитол — сильный акваретик и слабый натрийуретик.

В связи с указанным механизмом действия маннитол эффективен при олигурии (уменьшенном мочеотделении), связанной с кровопотерей, травмами, ожогами, когда другие диуретики мало эффективны.

Показания к применению маннитола: отек мозга, тяжелые приступы глаукомы, операции по поводу глаукомы, олигурия при травмах, ожогах.

Маннитол можно использовать при отравлениях веществами, которые выводятся через почки, в качестве препарата для форсированного диуреза. В отличие от фуросемида маннитол относительно мало изменяет ионный баланс. При использовании маннитола для ускоренного выведения токсичных веществ полезным оказывается разведение клубочкового фильтрата: уменьшается концентрация токсичного вещества в фильтрате, снижается повреждающее действие вещества на эпителий канальцев и реабсорбция токсичного вещества. Однако в связи с увеличением объема плазмы крови маннитол повышает нагрузку на сердце. Это ограничивает применение маннитола, так как многие отравления сопровождаются сердечной недостаточностью.

Побочные эффекты маннитола: сухость во рту, жажда, мышечная слабость, судорожные реакции.



Глава 19. Противоатеросклеротические средства


Атеросклероз кровеносных сосудов связывают с повышением в крови уровней холестерина и триглицеридов, а также с повреждением эндотелия сосудов.

Холестерин и триглицериды циркулируют в крови в составе ли-попротеинов, которые включают также эфиры холестерина, фос-фолипиды и апопротеины.

Основные типы липопротеинов — хиломикроны (ХМ), липоп-ротеины очень низкой плотности (ЛПОНП), липопротеины промежуточной плотности (ЛППП), липопротеины низкой плотности (ЛПНП) и липопротеины высокой плотности (ЛПВП) (рис. 48).

Основные носители холестерина - ЛПНП; они на 55% состоят из холестерина и эфиров холестерина. ЛПНП образуются из ЛППП, а ЛППП - из ЛПОНП.

В норме ЛПНП выполняют полезную роль: являются «разносчиками» холестерина, который необходим всем клеткам для образования клеточных мембран. Кроме того, из холестерина синтезируются глюкокортикоиды, минералокортикоиды, половые гормоны. В печени из холестерина образуются желчные кислоты.

Для усвоения холестерина в клетках синтезируются рецепторы ЛПНП. Эти рецепторы встраиваются в клеточные мембраны. Циркулирующие ЛПНП соединяются с рецепторами, после чего происходит рецептор-зависимый эндоцитоз ЛПНП (поглощение ЛПНП клетками). В клетках из ЛПНП высвобождается холестерин, который используется по назначению. При достаточном поступлении холестерина синтез рецепторов ЛПНП прекращается.

Образование ЛПНП показано на рис. 49. В стенке кишечника пищевые холестерин и триглицериды участвуют в образовании ХМ, которые через лимфатические сосуды попадают в общий кровоток. В жировой ткани под влиянием липопротеинлипазы эндотелия сосудов ХМ и составляющие их триглицериды расщепляются; высвобождаемые жирные кислоты проникают в жировые клетки и участвуют в образовании триглицеридов. Под влиянием триглицерид-липазы триглицериды расщепляются с образованием жирных кислот, которые выделяются из жировых клеток и в печени участвуют в образовании триглицеридов, входящих в состав ЛПОНП. После высвобождения из печени ЛПОНП под влиянием липопротеинлипазы эндотелия сосудов превращаются в ЛППП, из которых при участии триглицеридлипазы печени образуются ЛПНП.

ЛПНП и их предшественники могут способствовать развитию атеросклероза кровеносных сосудов:

1) при повышении их уровня в крови (при гиперлипопротеинемии),

2) при повреждении эндотелия кровеносных сосудов.

ЛПНП проникают в стенку сосудов, задерживаются в интиме сосудов (содержат апопротеин В-100, обладающий аффинитетом к гли-коаминогликанам интимы) и поглощаются макрофагами путем рецептор-зависимого эндоцитоза через рецепторы ЛПНП. Этот процесс ограничен обратной отрицательной связью (прекращение синтеза рецепторов ЛПНП).

При изменении химической структуры ЛПНП, в частности, при их окислении, рецепторы ЛПНП «не узнают» измененные ЛПНП. Однако макрофаги поглощают ЛПНП через скавенжер-рецепторы. В этом случае обратная отрицательная связь отсутствует и макрофаги поглощают ЛПНП без ограничения, увеличиваются в размерах и превращаются в «пенистые клетки», которые в конце концов разрушаются, а высвобождаемые холестерин и триглицериды участвуют в образовании атеросклеротической бляшки.

Особую роль выполняют ЛПВП (синтезируются в печени). Несмотря на то, что они примерно на 20% состоят из холестерина, эти липопротеины препятствуют развитию атеросклероза. В связи с малыми размерами ЛПВП легко проникают через неповрежденный эндотелий, не задерживаются в интиме сосудов (не содержат апопротеин В-100), поглощают избыток холестерина и удаляют его из интимы сосудов. При участии лецитин:холестеринацилтрансферазы в ЛПВП образуются эфиры холестерина, которые затем в печени с помощью специального белка-переносчика передаются ЛПОНП. В связи с этим при снижении уровня ЛПОНП уровень ЛПВП может повышаться.

Противоатеросклеротические средства делят на:

1) средства, снижающие уровень атерогенных липопротеинов в плазме крови,

2) антиоксиданты.


19.1. Средства, снижающие уровень атерогенных липопротеинов (гиполипидемические средства)

Эти средства применяют при повышенном уровне атерогенных

I липопротеинов в плазме крови, т.е. при гиперлипопротеинемиях. Различают первичные и вторичные гиперлипопротеинемии. Первичные гиперлипопротеинемии связаны с генетическими наруше-г ниями и обычно встречаются у всех членов семьи (семейные гиперлипопротеинемии). Одной из самых тяжелых форм является семейная моногенная гиперхолестеринемия, связанная с отсутствием гена, ответственного за синтез рецепторов ЛПНП.

Вторичные гиперлипопротеинемии развиваются при ряде заболеваний (сахарный диабет, нефротический синдром, гипотиреоз и др.), а также при постоянном применении некоторых лекарственных веществ (тиазидные диуретики, β-aдpeнoблoκaтopы, перораль-ные контрацептивные средства и др.). В каждом случае спектр атерогенных липопротеинов различен. В то же время для унификации выделяют следующие типы гиперлипопротеинемии:

I - ХМ

Па -ЛПНП

II b - ЛПНП + ЛПОНП

III -ЛППП

IV - ЛПОНП

V - ХМ + ЛПОНП

Из средств, снижающих уровень атерогенных липопротеинов, выделяют:

1) статины (ингибиторы 3-гидрокси-З-метилглутарил-коэнзима А редуктазы),

2) секвестранты желчных кислот,

3) никотиновую кислоту (ниацин),

4) фибраты (производные фиброевой кислоты).

1. Статины

Статины — ловастатин (мевакор), симвастатин, правастатин, флувастатин, аторвастатин нарушают начальный этап синтеза холестерина в печени (ингибируют З-гидрокси-3-метилглутарил-коэизима А редуктазу). Это ведет к снижению уровня холестерина в печени.

Для получения необходимого холестерина гепатоциты синтезируют рецепторы ЛПНП, увеличивается рецептор-зависимый эндоцитоз ЛПНП, уровень ЛПНП в плазме крови снижается.

При применении статинов могут умеренно снижаться уровни ЛПОНП и ЛППП и несколько повышаться уровень ЛПВП.

Статины — наиболее эффективные гиполипидемические средства. При систематическом применении могут снижать уровень холестерина ЛПНП на 40%. Применяются в основном при IIа типе гиперлипопротеинемии. Назначают их внутрь 1 раз в сутки на ночь, так как ночью активируется синтез холестерина.

Побочные эффекты статинов: тошнота, диарея, головная боль, нарушения функции печени, кожные высыпания. Характерный побочный эффект — миопатия (связана с повышением в крови креа-тинфосфокиназы). Миопатия проявляется болями в мышцах конечностей (миалгии), особенно при напряжении мышц. В редких случаях возможен рабдомиолиз. Статины нельзя комбинировать с фибрата-ми, которые также вызывают сходную миопатию.

2. Секвестранты желчных кислот

Колестирамин, колестипол — анионообменные смолы, которые при назначении внутрь связывают (секвестрируют) желчные кислоты в кишечнике.

Желчные кислоты образуются в печени из холестерина, выделяются с желчью в двенадцатиперстную кишку, участвуют в эмульгировании липидов, необходимом для их всасывания, а затем 98% желчных кислот реабсорбируются в кишечнике и вновь поступают в печень.

При связывании желчных кислот в кишечнике нарушается их ре-абсорбция. В качестве реакции на это увеличивается образование желчных кислот в печени из холестерина. Кроме того, из-за связывания желчных кислот нарушается всасывание пищевого холестерина (рис. 50).

Все это ведет к снижению уровня холестерина в печени. В ответ на это в гепатоцитах синтезируются рецепторы ЛПНП, увеличивается рецептор-зависимый эндоцитоз циркулирующих ЛПНП, уровень ЛПНП в плазме крови снижается. При этом уровни ЛПОНП и ЛППП (предшественники ЛПНП) временно повышаются.

Колестирамин и колестипол применяют при Па типе гиперли-попротеинемии. Назначают внутрь в виде порошка, разведенного в воде или соках, по 4,0-5,0 г 2-3 раза в сутки.

При применении секвестрантов желчных кислот уровень холестерина ЛПНП снижается в среднем на 20%. Так как механизм их действия имеет сходство с действием статинов, эти лекарственные средства часто комбинируют. При комбинировании секвестрантов желчных кислот и статинов уровень холестерина ЛПНП может снижаться на 60%.

Побочные эффекты секвестрантов желчных кислот: тошнота, констипация, метеоризм, нарушение всасывания в кишечнике лекарственных средств (другие препараты следует назначать за 1 ч до или через 4 ч после секвестрантов желчных кислот).

3. Никотиновая кислота (ниацин)



Никотиновая кислота оказывает выраженное_противоатероскле-ротическое действие лишь в больших дозах — 1,5—3 г в сутки. Это действие не связано с витаминной активностью никотиновой кислоты (никотинамид не обладает гиполипидемическими свойствами).

Никотиновая кислота ингибирует триглицеридлипазу в жировых клетках и таким образом уменьшает образование жирных кислот из триглицеридов. Уменьшается поступление жирных кислот в печень, снижается образование триглицеридов в печени, нарушается синтез ЛПОНП (на 55% состоят из триглицеридов). Кроме того, никотиновая кислота оказывает непосредственное угнетающее влияние на синтез ЛПОНП и их выход из печени. В связи с этим в плазме крови снижаются уровни ЛПОНП, ЛППП, ЛПНП. Уровень ЛПВП никотиновая кислота повышает (снижает катаболизм ЛПВП).

Никотиновую кислоту можно применять при IIV типах гиперли-попротеинемии. Однако в связи с выраженными побочными эффектами ее применяют в основном при lIb типе гиперлипопротеинемии.

Побочные эффекты никотиновой кислоты: гиперемия кожи лица, рук (связана с образованием простагландина 12; может быть уменьшена предварительным приемом ацетилсалициловой кислоты), кожный зуд, сердечные аритмии, гипотензия, нарушение целостности эпителия желудка, тошнота, рвота, диарея, нарушения функции печени, миопатия (повышение уровня креатинфосфокиназы), снижение толерантности к глюкозе, гиперурикемия.

Никотиновая кислота противопоказана при сахарном диабете, подагре, язвенной болезни, нарушениях функции печени.

Кроме никотиновой кислоты, при гиперлипопротеинемии применяют производное никотиновой кислоты аципимокс, у которого побочные эффекты выражены в меньшей степени.

4. Фибраты

Фибраты (производные фиброевой кислоты) стимулируют липо-протеинлипазу и таким образом ускоряют превращение ЛПОНП в ЛППП; ускоряется также катаболизм ЛППП - содержание ЛПОНП и ЛППП в плазме крови снижается. Уровень ЛПНП может несколько снижаться, но может и повышаться (табл. 10).

Первым препаратом этой группы был клофибрат (мисклерон). Однако в настоящее время клофибрат применяют редко в связи с побочными эффектами, В частности, возможны образование камней в желчном пузыре, аритмии, диарея, боли в животе.

Гемфиброзил, фенофибрат, безафибрат назначают внутрь систематически в основном при III и IV типах гиперлипопротеинемии.

Побочные эффекты выражены в меньшей степени, чем у клофибра-та. Могут быть тошнота, анорексия (нарушение аппетита), миопатия (повышение уровня креатинфосфокиназы), нарушения функции печени. Фибраты нельзя комбинировать со статинами; при этом усиливаются проявления миопатии и повышается вероятность рабдомиолиза.


19.2. Антиоксиданты

Антиоксиданты препятствуют окислению ЛПНП и таким образом предупреждают образование пенистых клеток.

Пробукол умеренно снижает холестерин ЛПНП, но еще в большей степени снижает уровень антиатерогенных ЛПВП. Таким образом, влияние пробукола на уровни липопротеинов не имеет существенной терапевтической ценности. В то же время у пробукола были обнаружены антиоксидантные свойства: препарат препятствует окислению ЛПНП. В связи с этим пробукол — один из немногих препаратов, который оказывает некоторый терапевтический эффект при моногенной семейной гиперхолестеринемии. Применение пробукола ограничено его аритмогенными свойствами.

Из других антиоксидантов при лечении атеросклероза может быть полезен токоферол (витамин Е).

Терапевтический эффект антиоксидантов при лечении атеросклероза связан также с уменьшением образования перекисей липидов.

Известно, что перекиси липидов ингибируют простациклинсинтазу и таким образом снижают уровень простациклина (простагландин 12). При этом повышается уровень тромбоксана А2 (образуется так же, как и простациклин из циклических эндопероксидов) и активируется агрегация тромбоцитов. При агрегации тромбоцитов высвобождаются вещества, способствующие образованию атеросклеротических бляшек. В частности, тромбоциты высвобождают тромбоцитарный фактор роста, который способствует пролиферации гладкомышечных клеток и их миграции в атеросклеротические бляшки, где они превращаются в фибробласты и участвуют в образовании бляшек.

Развитию атеросклероза препятствует употребление в пищу мяса рыб северных морей. В организме этих рыб вместо арахидоновой кислоты (эйкозатетраеновая кислота) функционирует эйкозапентаеновая кислота, из которой образуются простагландин 13 и тромбоксан А3 Простагландин 13 по антиагрегантной активности сходен с простациклином, а тромбоксан A3 значительно слабее тромбоксана A2. В результате эйкозапентаеновая кислота препятствует агрегации тромбоцитов и повреждению интимы сосудов. Выпускают лекарственный препарат, содержащий эйкозапентаеновую кислоту, - эйконал, который назначают внутрь в капсулах.



пред. страница | след. страница

Файлы:
Виноградова - Общая рецептура.doc1054 Kb.doc8 страниц
Лекарственные средства. Том 1. М.Д. Машковский.djvu25348 Kb.djvu
Лекарственные средства. Том 2. М.Д. Машковский.djvu23988 Kb.djvu
Наглядная фармакология. М.Ж. Нил.djvu7990 Kb.djvu
Секреты фармакологии. П.К. Эстони.djvu12633 Kb.djvu
Учебник по Фармакологии. Р.Н. Аляутдин.doc6233 Kb.doc43 страниц
Фармакология. Д.А. Харкевич.djvu8455 Kb.djvu
Часть 1.doc1934 Kb.doc9 страниц
Часть 2.doc1244 Kb.doc13 страниц



© SD
обратиться к администрации